Лекарственные фосфорорганические соединения

Участие этого элемента в процессах жизнедеятельности известно со времени его открытия в продуктах обмена веществ животных (1669 г., немецкий алхимик Х.Бранд). В 1903 г. из растительного сырья был выделен органический препарат фосфора фитин – смесь магниевых и кальциевых солей сложного эфира инозита и фосфорной кислоты (С.С.Пастернак); из жмыха масличных культур налажено его промышленное производство, в течение нескольких десятилетий он применялся как общеукрепляющее средство.

Начало систематических работ по синтезу и выявлению фармакологических свойств фосфорорганических соединений (ФОС) относится к концу 1930-х гг. Интенсивные исследования химии и физиологической активности ФОС велись в лабораториях Германии (Г.Шрадер, город Леверкузен), России (А.Е. и Б.А. Арбузовы, Казань), Англии (Б.Сондерс, город Кембридж), в научных центрах других стран.

У некоторых ФОС обнаружена способность ингибировать жизненно важный фермент – холинэстеразу. Антихолинэстеразные соединения стали изучать с целью создания боевых отравляющих веществ, инсектицидов и лекарственных средств. Одним из первых был синтезирован препарат минтакол для лечения глазных болезней (Г.Шрадер), который стал родоначальником серии противоглаукомных антихолинэстеразных лекарственных фосфорорганических соединений.

В середине 1950-х гг. в результате независимых исследований отечественных и зарубежных химиков и фармакологов были созданы «алкилирующие» антибластомные (противоопухолевые) препараты триэтилениминофосфат и тиотриэтилениминофосфат (А.А.Кропачёва, В.А.Чернов, С.Фарбер, Н.Смит). Разработана технология производствоа препарата циклофосфан с широким спектром антибластомной активности (С.А.Гиллер). Накопление сведений об участии соединений фосфора в синтезе биологических веществ (белки, ферменты, витамины), формировании важнейших живых структур (костная, нервная и мозговая ткани), а также в специфических биохимических процессах в живой клетке (дыхание, передача энергии и наследственной информации и др.) способствовало росту интереса к ФОС как к объектам фармакологических и фармацевтических исследований.

Значительный вклад в синтез лекарственных фосфорорганических соединений внесли ученые Татарстана. Результатом совместных исследований представителей химического, фармакологического и терапевтического научных направлений явилось создание ряда отечественных синтетических лекарственных средств. К ним относятся антихолинэстеразные офтальмологические противоглаукомные препараты – пирофос (А.Е. и Б.А. Арбузовы), армин и нибуфин (А.И.Разумов, Е.А.Маркович, О.А.Мухачёва, М.А.Алуф, И.В.Заиконникова), которые выпускались в форме глазных капель. Нибуфин применялся также инъекционно при родовспоможении. Препарат хлорацетофос, обладающий фунгицидным и бактерицидным действиями, предложен для лечения больных с грибковыми заболеваниями гладкой кожи и волосистой части головы (К.В.Никоноров, Э.А.Гурылёв, И.Д.Неклесова, М.А.Кудрина). В 1965 г. сформулирована концепция целесообразности поиска новых лекарственных средств среди неантихолинэстеразных малотоксичных ФОС (Б.А.Арбузов, А.О.Визель, И.В.Заиконникова, И.А.Студенцова).

Из неантихолинэстеразных лекарственных фосфорорганических соединений широким спектром терапевтических эффектов выделяется димефосфон – средство метаболической терапии (Б.А.Арбузов, А.О.Визель, А.А.Муслинкин, И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, В.И.Данилов). Димефосфон используется при нарушениях мозгового кровообращения (включая инсульты, черепно-мозговые травмы), при ацидозах, атопической бронхиальной астме; нормализует функции нервной системы, тонус сосудов и кислотно-основное состояние; при местном применении оказывает противовоспалительное и радиопротекторное действие. Освоен серийный выпуск препарата в двух лекарственных формах: раствор для приема внутрь и местно, ампулы для инъекций.

Самостоятельную группу неантихолинэстеразных лекарственных фосфорорганических соединений представляют гидразиды замещенной фенилфосфорилуксусной кислоты – фосфобензид и капах (А.И.Разумов, Р.Л.Яфарова, Р.И.Тарасова, И.В.Заиконникова, Г.Ф.Ржевская, И.И.Сёмина). Фосфобензид проявляет транквилизирующее и антиалкогольное действие, капах сочетает свойства ноотропа и антидепрессанта, улучшает память, повышает способность к обучению. Создан препарат для лечения рака и преканцерозов кожи – глицифон (Н.И.Ризположенский, А.А.Муслинкин, И.А.Студенцова, Р.С.Гараев, И.С.Мокринская). Глицифоновая мазь позволяет излечивать рак без хирургического вмешательства, с хорошим косметическим эффектом очищает кожу от глубоких бластоматозных изъязвлений.

Научными исследованиями по синтезу лекарственных фосфорорганических соединений и разработке лечебных препаратов занимаются ученые института органической и физической химии Казанского научного центра Российской академии наук, Казанского университета, Казанского технологического и Казанского медицинского университетов.

Производство армина, нибуфина, димефосфона, глицифона, фосфобензида освоено в Казанском производственном химико-фармацевтическом объединении «Татхимфармпрепараты».

Разумов А.И. Биологическая активность и практическое применение органических соединений фосфора // Успехи химии. 1957. Том 26, выпуск 9.

Фосфорорганические соединения с низкой токсичностью // Доклады Академии наук СССР. 1965. Том 165, № 1.

Новое средство метаболической терапии – димефосфон // Terra Medica Nova. 1998. № 3.

Глицифоновая мазь – оригинальное средство для лечения рака и предраковых заболеваний кожи // Terra Medica Nova. 1999. № 1.

Биологически активные производные фосфорилированных карбоновых кислот // Журнал общей химии. 1997. Том 67, выпуск 9.

Автор –А.О.Визель